从传统意义上来讲，新药的研发工作主要是由制药企业(Pharmaceutical)在自己的R&D实验室来进行的。制药企业用一部分销售收入投资入企业自身的R&D活动，以扩充自己的产品线（Product pipeline）从而提高企业在市场的竞争力并为企业的长期发展提供保证。此外政府研究机构、大学及某些私立研究组织也进行一定数量的新药研发工作。从上世纪70年代开始，生物科技公司（Biotechnology）的兴起改变了传统的新药研发的模式，对生物制药的产业格局产生了深远的影响。上世纪70年代中、后期，为商业化缘自大学实验室的科技发现，一些致力于开发这些科学发现的商业价值的小公司陆续兴起，而1980年美国高等法院在Diamond 及Chakrabaty 案中所作出的基因工程所产生的生命形式可以申请专利保护的判决和当年通过的Bayh-Dole法案进一步促进了生物科技公司的繁荣。美国Genentech 公司在这期间的成功上市，吸引了华尔街的目光，使得生物科技产业成为了华尔街的新宠，社会资本从此开始大量进入生物科技产业。从生物制药工业的价值链来看，生物科技公司主要处于价值链的上游，他们主要从事的是生物技术的研究及一部分与此有关的新药开发工作，当然发展到一定时期，这些生物科技公司也会向产业链的下游扩张，从而形成类似传统制药企业的垂直整合的模式。在生物科技公司成立的早期，其R&D所需要的资金主要依赖于外来资本，象风险资本等；发展到一定阶段后，这些公司通过转让技术的使用权等方式也可以获得一部分的现金流，但公司的主要业务活动没有明显改变。与传统制药企业所进行的新药研发模式相比较， 生物科技企业的R&D缺乏稳定性且风险很高，但是生物科技企业的新药研发活动更具灵活性，而且他们所专注的往往是那些最新的、对生物医药产业和人类健康能产生重大影响的生物医药技术。生物科技公司的出现和兴起使得新药的研发模式出现了重大改变。根据美国制药研究及生产协会（Pharmaceutical Research and Manufacturer of America，PHRMA）的研究报告，2005年美国生物制药工业对R&D的总投入约为513亿美元，其中生物科技公司用于R&D的投资近100亿美元 [1]。在R&D活动的产出上，生物科技公司拥有70%的潜在新的产品线 [2]。2000 年，65%的新申请 (NDAs) 来自生物技术公司，现在这个数字还在增长。

 

         最近以来，生物制药产业所面临的挑战越来越大。虽然整个生物制药工业对R&D的投资稳定增长，但有潜在临床意义的新药化合物（NMEs）的数目却大幅度减少。而新药研发成本的攀升、新药审评过程的日趋严格、仿制药的威胁及社会呼吁对药物价格进行调控等使得传统制药企业及生物技术公司在商业运作模式上不得不作出相应调整。与此相关，新药研发的模式也出现了一些新的变化趋势。本文试图在这方面做一个简单的介绍。     

 

自主新药研发（In-house R&D）

 

         大多数制药企业及生物科技公司都有自己的R&D部门，进行着自己的新药研发工作。如美国辉瑞公司在2005年R&D的投资为74亿美元，占当年企业全部销售收入的16.8%。其研发项目为235个，其中包括152个创新性新药及83个产品延伸项目。此外辉瑞公司同时还进行着约400个基础研究项目，旨在发现新的有治疗潜力的化学结构 [3]。生物科技公司由于更侧重于研发，其R&D投资比重也更大。处于早期阶段的生物科技公司主要依赖于外部资金，包括风险资本和从公共资本市场募集的资金等。对于那些已成功向产业链下游扩张的生物技术企业，其对R&D的投资也仍保持着较高的比例，如位于美国麻省的Biogen Idec 2005年对R&D的投资占当年销售收入的46%还多。

 

         虽然生物制药企业对自身的自主研发活动的投资仍在增加，但企业自身R&D所能推出的新药产品数量并不能满足企业继续扩张的需要。因此生物制药企业在继续保持自主新药研发活动之外，还在致力于通过其它途径来获得潜在的新药产品。

 

专利授权（Licensing）

 

         通过获得某类生物医药技术的专利使用权来进行新药研发是一种高费效比的模式，越来越受各生物制药企业的重视。如美国Pfizer公司最近就专门拨出了170亿美元的预算，用于未来两年购买专利使用权的费用 [4]。美国Merck公司2001年用于人类健康的产品的全年销售收入中有32%的部分归功于专利授权，如COZAAR / HYZAAR、FOSAMAX、PEPCID、PRILOSEC、RECOMBIVAX HB、VARIVAX等就是通过专利授权所获得的。在2003年Merck完成了38个专利授权使用的合同，2004年的数目是47个，目前还有多个项目正在评估之中 [5]。目前全球大的制药公司平均每个月完成1到2个这样的项目 [6]。研究表明：通过专利授权的方式研发成功的新药的销售收入占总销售收入的比例将由2002年的20%增加到2010年的40% [2]。

 

合并（Merge）及收购（Acquisition）

 

         通过企业并购的方式来获得潜在新药产品及扩充自己的新药研发能力已经成为了传统制药企业及生物科技企业保持市场竞争力并进行扩张的最重要手段。企业并购除了可以使企业获得高潜力的新药项目外，并购后规模化的新药研发也有助于提高新药研发的效率、增加新药研发的产出。不仅越来越多的传统制药企业开始通过这种方式来获得新的R&D研发项目，一些生物科技企业也频繁地利用这种方式来获得其本身并不具备的研发能力。2002年，与Pharmacia公司高达600亿美元的合并计划使得Pfizer公司获得了后者的用于治疗关节炎的药物 Celebrex及其它高潜力新药的所有权 [7]。2003年12月Pfizer公司又出资13亿美元收购了一家研发新型降胆固醇药物的小型生物技术公司——Esperion Therapeutics，以补充其降脂药的产品线 [8]。Millennium原本是一家主要从事科研的公司，并不具备新药产品的开发能力，其在上世纪90年代末期和21世纪初所进行的一系列企业收购活动使其很快地具备了强大的新药产品的开发能力。

 

合作（Alliance or Partnership）

 

         企业之间通过建立有效的合作关系可以达到资源共享及资源互补的目。传统制药企业与生物科技公司、传统制药企业之间、生物制药企业之间、生物制药企业与政府实验室、大学等通过建立合作关系来进行新药研发活动的方式越来越被众多的企业所重视。今年7月12日通过美国FDA批准上市的抗艾滋病新药Atripla就是一个成功合作的典范，Atripla的研发活动就是由美国的二家传统制药公司与一家生物科技公司合作进行的。

 

 

         通过建立合作关系来促进自己的R&D活动是美国Millennium公司的长期商业模式。成立于1993年的Millennium早期主要从事基因工程和高通量药物筛选的研究工作，在生物制药产业的价值链上处于最上端，而今Millennium已经成功地推出了自己的产品。Millennium的发展经历了三个阶段：早期Millennium主要向传统制药企业出售其发现、后来开始向其它公司出售其技术的专利使用权、最后Millennium通过收购其它拥有下游产品及新药发展能力的公司来向价值链的下游扩张。Millennium是生物技术公司中通过建立广泛合作关系来促进自身发展的最成功的典范，截止1999年，在6年多的时间里，Millennium利用此种模式筹集了近14亿美元的资金。通过与Schering-Plough合作，Millennium成功推出了治疗心血管疾病的新药——Integrilin (eptifibatide)；通过与Johnson & Johnson合作，Millennium成功推出了用于治疗multiple myeloma的新药Velcade (bortezomib)，仅今年1季度该药的销售就增长了19% [9]。

 

         通过建立合作关系来促进新药的研发越来越被更多的生物制药企业所重视。在1990年，生物制药企业建立的合作的数目是314，而到2002年这个数字已经增长到了1776个。从1990年到1996年间，这些合作主要是在传统制药企业与生物科技企业之间进行的。而在1997年到2001年间，生物科技公司之间的合作增加很快，从364增长到937，而传统制药企业与生物技术公司间的合作也增加到了615 [10]。越来越多的企业间合作已经改变了生物制药产业的面貌，如今的生物制药产业更象一个蜘蛛网，企业都处在这样一个复杂的网状结构之中。

 

外包（Outsourcing）

         将部分新药研发工作外包给专业的合同研究机构（contract research organizations，CROs ）进行可以提高新药研发的效率、加快新药研发的步伐并有助于减少新药研发的成本。总部位于波士顿地区的咨询公司Advancetech Monitor 估计1999年制药企业外包的R&D业务总值约为50亿美元。而据Frost & Sullivan的分析，2004年制药企业外包的R&D业务总值约为160亿美元，这个数目约占当期R&D总投资的42%左右。R&D的外包业务主要集中在临床试验、毒理学及部分药理学研究上 [11]。

         根据美国国家科学基金会(National Science Foundation) 1997年的一项调查，大约有37%的制药企业将部分的R&D业务外包。另据美国一家投资银行的研究，目前约有20%左右的新药研发工作是外包给合同研究机构来进行的。而据FreshNews进行的一相调查表明94%的大制药公司有意将其R&D业务的20%外包出去 [12]。正因为外包已越来越为各生物制药公司所倚重，专门的职业组织——制药工业外包管理协会（Pharmaceutical Outsourcing Management Association）已在美国成立。

 

         新药研发模式的变化使得传统的生物医药产业结构发生了变化，新药所创造的价值已经不再仅仅局限在产业链的下游。

 

 

参考文献：

 

Pharmaceutical Research and Manufacturer of America, Pharmaceutical Industry Profile 2006 (Washington DC: PhRMA, March 2006)。 

Surge in strategic alliances and licensing deals to boost productivity of pharmaceutical companies. Bionity.com, May 12, 2006. 

Pfizer Inc, Form 10K, March 1, 2006. 

Bio-Pharmaceutical Product In-Licensing: Companies Are Investing Heavily to Grow Their Portfolios From the Outside. Genetic Engineering News, July 13,2006. 

Pamela Demain. Importance  of Licensing to the Pharmaceutical Industry. LESI 2004, Paris, France, March 31, 2004 

Windhover Strategic Alliances - Rx Deals database: Excludes “financing” deal types and diagnostic imaging equip. and supplies/equip./device industry deals. Pharmaventures, 3/03 sourcing Pharmadeals. 

Robert Frank and Scott Hensley. Pfizer to Buy Pharmacia For $60 Billion in Stock. The Wall Street Journal, July 15, 2002. 

Tracie Rozhon. Pfizer to Buy Maker of Promising Cholesterol Drug. New York Time, December 22, 2003. 

Thoughtleader: Targeted Expansion. Pharmaceutical Executive, June 1, 2006. 

Rasmussen, B. and Sweeny, K. 2002, ‘Development Options: Technology, Alliances and Australian Biotechnology’, Working Paper No. 9, Pharmaceutical Industry Project, CSES, Victoria University, Melbourne. 

John K. Borchardt. Playing the economics game with outsourcing. Modern Drug Discovery, 2000, 3(2) 28-29, 31-32, 34. 

94% of Surveyed Large Pharmaceutical Companies Will Outsource at Least 20% of ADMET in 2008, According to a New CHA Report. FreshNews, October 1, 2004.