关于中药新药研发的思考

几千年的中药临床验证，使得中国在对这些现成的自然资源进行药物筛选时，目标和范围都更明确，与其她国家广泛的搜罗性筛选相比，可以节省大量的人力物力，显示出了传统优势对于现代药物创新的魅力。东汉末年，中国医学的医圣张仲景就创立了六经辨证和脏腑辨证的辨证论治体系，开创了“个体化医疗”的先河。一千七百多年后的今天，随着基因组学、蛋白质组学、药物基因组学、药物蛋白质组学、生物信息学的发展，从多因素分析、多基因的相互作用、多层次生物信息整合等着手研究，现代医学科学家也提出了“个体化医学”的思想。美国FDA甚至还颁布了相关药品研究方面的指导原则。而高通量筛选技术、高内涵筛选技术、单核苷酸多态性检测技术等等的发展与成熟，也为中药新药研发提供了必要保障。这说明为了征服疾病，中医、西医已经确立了共同的理论基础和奋斗目标。

高通量筛选技术是指以分子水平和亚细胞水平的实验方法为基础，以生物芯片形式作为实验工具载体，以全自动化操作系统执行试验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机对实验数据进行分析处理，同一时间对数以千万样品检测，并以相应的数据库支持整个体系运转的综合技术体系。中药高通量筛选技术体系应当包括：天然产物样品库、全自动化的操作系统、高灵敏度的检测系统、数据库管理系统。高通量筛选模型一般都在分子水平和亚细胞水平，观察的是药物与分子靶点的相互作用，能够直接认识药物的基本作用机制。分子水平的药物筛选模型一般包括受体筛选模型，酶筛选模型，离子通道筛选模型等。亚细胞水平药物筛选模型一般包括全基因组模型、全蛋白质组模型等。几千年的中药临床验证为高通量筛选提供了丰富的资源。随着高通量筛选技术的迅速发展，高通量筛选技术在中药研究领域中的应用也表现出越来越明显的优势。

高内涵筛选是指在保持细胞结构和功能完整性的前提下，同时检测被筛样品对细胞形态、生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导等各个环节的影响，在单一实验中获取大量相关信息以确定其生物活性和潜在毒性。从技术层面而言，高内涵筛选是一种应用高分辨率的荧光数码影像系统，在细胞水平上检测多个指标的多元化、功能性筛选技术，旨在获得被筛样品对细胞产生的多维立体和实时快速的生物效应信息。高内涵筛选技术的检测范围包括靶点激活、细胞凋亡、分裂指数、蛋白转位、细胞活力、细胞迁移、受体内化、细胞毒性、细胞周期和信号转导等。高内涵筛选通过同步应用报告基因、荧光标记、酶学反应和细胞可视化等常规检测技术，可以在新药研究的早期阶段获得活性化合物对细胞产生的多重效应的详细数据，包括细胞毒性、代谢调节和对其它靶点的非特异性作用等，使发现先导天然产物的速率有了显著的提高。高内涵筛选技术的广泛应用，有可能比较详细明确地揭示中药的作用机理，从而进一步提高中药新药的研发速度。

单核苷酸多态性主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。它是人类可遗传的变异中最常见的一种。DNA碱基序列的改变有可能使蛋白质氨基酸序列发生改变，从而影响蛋白质的功能。这种改变常是导致生物性状改变的直接原因。如果这种单核苷酸多态性改变发生在药物的疾病治疗靶标上，将会导致群体与群体及个体与个体之间的差异，特别是在患者个体治疗敏感性和与治疗相关的毒副反应方面。基因组DNA是生物体各种生理、病理变化的物质基础，人类基因组的单核苷酸多态性是形成群体及个体间差异的重要遗传学基础。如果能够确定药物的疾病治疗靶标上单核苷酸多态性的差异，就很可能为现代中药“个性化治疗”提供全新的理论基础。

不过，仍然必须看到，中药新药研发是一项庞大的系统工程，涉及的学科纷繁复杂。同时，疾病也是一个复杂的病理变化过程，它不会仅仅由单个生物分子的改变所引起，也不会仅仅导致单个生物分子的改变。并且中药新药研发，西药新药研发，新型生物制品研发，可以说已经殊途同归。这就要求中药新药研发的从业人员都必须通过接受全面、系统、严格的医学训练，首先从根本上确立对疾病整体性的正确认识，进而通过不断深入地了解疾病的本质和客观规律，全面、系统地解决中药新药研究开发过程中所遇到的实际问题，特别是在设计和监理方面的问题，才能为人类征服疾病做出应有的贡献。

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